一、標準模型搭建流程

1. 模型開發(fā)（Bottom-Up Approach）

1.1 數據收集與整合：

• 藥物理化性質：分子量、logP、pKa、溶解度、滲透性等（如瑞舒伐他汀的logP=0.6）。

• 體外轉運體參數：轉運體類型（如OATP1B1、P-gp）的Km（底物親和力）、Vmax（最大轉運速率）、Ki（抑制常數）。示例：瑞舒伐他汀的OATP1B1 Km=7.7 μM（來源文獻）。

• 代謝數據（若有）：酶參與的代謝途徑（如UGT1A1的Km/Vmax）。

1.2 生理參數整合：

• 系統(tǒng)參數（如腸道、肝臟、腎臟生理參數）默認采用GastroPlus內置數據庫（基于人群meta分析）。

2. 模型參數優(yōu)化（Middle-Out Approach）

2.1 基線模型驗證：

• 使用臨床單藥PK數據（IV和口服）優(yōu)化Vmax等參數，匹配觀察值（如地高辛的IV清除率與尿排泄量）。

2.2 關鍵參數敏感性分析：

• 分析轉運體貢獻（如BCRP對瑞舒伐他汀腸道外排的影響），結合體外數據（如抑制實驗）調整Km/Ki。

2.3 機制性模型構建：

• 多個轉運體/代謝酶協(xié)同作用：例如：瑞舒伐他汀的腸道BCRP外排、肝臟OATP1B1攝取與UGT1A1代謝的協(xié)同建模。

• 動態(tài)相互作用模擬：支持競爭性抑制、時間依賴性抑制（如P-gp抑制劑伊曲康唑）和誘導作用。

二、模型驗證流程

1. 臨床數據驗證：

1.1 單藥PK驗證：

• 匹配血漿濃度-時間曲線（如地高辛口服與IV預測PK曲線與臨床數據對比）。

1.2 DDI研究驗證：

• 使用已知抑制劑/誘導劑的臨床DDI數據（如瑞舒伐他汀與利福平/OATP1B1抑制的AUC變化）。

• 驗證標準：預測Cmax/AUC比值在觀測值的2倍誤差內，或符合BE標準（0.8-1.25）。

2. 交叉驗證（Qualification  Matrix）：

2.1 多個抑制劑/底物組合驗證：

例如：地高辛模型需驗證與利福平（P-gp誘導劑）、奎尼?。≒-gp抑制劑）的相互作用。

2.2 預驗證模型庫調用：

直接使用已驗證的轉運體底物（如地高辛、瑞舒伐他?。┗蛞种苿ㄈ缫燎颠颍┠Ｐ?，減少重復開發(fā)。

3. 評價標準：

• Guest準則：計算預測/觀測比值（R值），要求R≤2且≥0.5。

• 可視化驗證：通過PK曲線、尿排泄量（如地高辛的尿回收率）匹配觀察數據。

三、關鍵數據需求

1. 必需數據：

1.1 體外轉運體動力學數據：

• 底物的Km、Vmax（如瑞舒伐他汀的OATP1B1 Km=7.7 μM）。

• 抑制劑的Ki（如吉非羅齊對OATP1B1的Ki值）。

1.2 臨床PK數據：

• 單藥IV和口服的血漿濃度-時間曲線、尿排泄數據（如地高辛的IV清除率）。

• DDI研究中的AUC/Cmax變化（如瑞舒伐他汀與利福平聯(lián)用的AUC增加2.5倍）。

2. 輔助數據：

2.1 代謝數據：若涉及酶-轉運體協(xié)同作用（如CYP3A4與P-gp的腸道協(xié)同），需酶促反應的Km/Vmax。

2.2 生理參數：特殊人群（如腎損）的轉運體表達差異數據（附件提及需通過臨床研究優(yōu)化）。

3. 預驗證模型庫：

可直接調用GastroPlus內置的已驗證模型（如P-gp底物地高辛、OATP1B1抑制劑利福平），加速新藥的開發(fā)。