本課程系統(tǒng)介紹了GastroPlus機(jī)制性生理模型及其在制劑研發(fā)中的應(yīng)用。GastroPlus整合生理學(xué)、藥代動力學(xué)和生物藥劑學(xué)參數(shù)，通過高級房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)（ACAT）和生理藥代動力學(xué)（PBPK）等模型模擬藥物體內(nèi)ADME過程，支持口服/非口服制劑研發(fā)全生命周期。

四大核心應(yīng)用包括：1）分析口服吸收特征（如吉西他濱口服制劑開發(fā)可行性評估）；2）評估溶出體內(nèi)外相關(guān)性（如阿卡替尼片溶出相關(guān)性研究）；3）虛擬生物等效性研究（如豁免卡格列凈藥學(xué)變更的BE試驗(yàn)）；4）指導(dǎo)非口服制劑開發(fā)（如茚達(dá)特羅吸入制劑等效性分析）。案例顯示，GastroPlus通過參數(shù)敏感性分析、虛擬等效性研究、體內(nèi)外相關(guān)性搭建等功能，優(yōu)化制劑設(shè)計(jì)、預(yù)測PK/PD特征，并獲FDA/NMPA等監(jiān)管認(rèn)可，顯著降低研發(fā)成本與周期。

陳  濤

1. GastroPlus軟件概述

2. 應(yīng)用案例匯總

2.1 應(yīng)用1-分析口服吸收特征

案例1-吉西他濱口服制劑開發(fā)可行性

• 問題：靜脈注射不便，預(yù)測片劑的口服吸收與PK參數(shù)，評估口服片開發(fā)的可行性。

• 工作流程：建立PBPK模型，輸入滲透性/溶解度/清除率，模擬不同劑量方案（1000 mg, 1500 mg），預(yù)測口服吸收百分?jǐn)?shù)為70%，但首過代謝顯著，需規(guī)避肝腸代謝。

• GastroPlus作用：量化口服吸收和生物利用度限制因素，指導(dǎo)劑型優(yōu)化。

案例2-自定義胃pH預(yù)測吸收

• 問題：胃pH動態(tài)變化將影響弱堿性藥物溶出（特別餐后），進(jìn)而導(dǎo)致餐后口服吸收及食物影響的預(yù)測不準(zhǔn)確。

• 工作流程：采用餐后胃pH動態(tài)曲線計(jì)算KpH，校正ACAT模型的默認(rèn)pH值，進(jìn)一步使用阿扎那韋、泊沙康唑等化合物驗(yàn)證了餐后吸收預(yù)測的準(zhǔn)確性。

• GastroPlus作用：預(yù)測化合物的口服吸收，并通過自定義的KpH，極大提升餐后吸收預(yù)測精度。

2.2 應(yīng)用2-評估溶出體內(nèi)外相關(guān)性

案例1-瑞博西尼Z-Factor模型

• 問題：膠囊變更為片劑的BE豁免需求，以及PPI/食物聯(lián)用后的PK變化評估。

• 工作流程：整合Z-Factor溶出曲線，建立PBPK模型，預(yù)測不同劑型/劑量PK曲線，驗(yàn)證與臨床數(shù)據(jù)一致性，考察溶出的相關(guān)性等。

• GastroPlus作用：確認(rèn)溶出的相關(guān)性，橋接劑型變更，分析PPI/食物的影響。

案例2-阿卡替尼P-PSD模型

• 問題：評估QC溶出方法的體內(nèi)外相關(guān)性，并進(jìn)一步制定馬來酸片臨床相關(guān)溶出標(biāo)準(zhǔn)。

• 工作流程：使用QC溶出曲線擬合P-PSD參數(shù)，預(yù)測不同溶出條件進(jìn)行P-PSD的驗(yàn)證，使用P-PSD開展PBPK建模，分析預(yù)測和實(shí)測PK的差異以評估溶出的體內(nèi)外相關(guān)性。

• GastroPlus作用：確認(rèn)QC方法的生物預(yù)測性，支持監(jiān)管申報。

2.3 應(yīng)用3-虛擬生物等效性研究

案例1-卡格列凈藥學(xué)變更豁免

• 問題：API粒徑變更（NPE→PE），需要進(jìn)行BE橋接試驗(yàn)研究，是否可以借助虛擬BE豁免臨床試驗(yàn)。

• 工作流程：建立PBPK模型，模擬不同粒徑批次的虛擬BE，證明粒徑<40 μm時各制劑間可以保持生物等效。

• GastroPlus作用：豁免BE試驗(yàn)，獲得FDA接受。

案例2-維格列汀緩釋制劑溶出標(biāo)準(zhǔn)

• 問題：確定MR制劑的溶出體內(nèi)外相關(guān)性，以及制定MR制劑臨床相關(guān)溶出標(biāo)準(zhǔn)。

• 工作流程：通過IVIVC模型關(guān)聯(lián)體外溶出與PK，虛擬BE分析確定溶出范圍（最快/最慢曲線），確認(rèn)溶出安全空間。

• GastroPlus作用：建立溶出安全空間，避免制劑差異引起生物不等效。

2.4 應(yīng)用4-非口服制劑研發(fā)

案例1-茚達(dá)特羅吸入等效性

• 問題：不同API粒徑對血漿PK和生物等效性的影響。

• 工作流程：建立PCAT-PBPK模型，分析粒徑對PK的影響，虛擬BE制定粒徑控制范圍（3.5-6.5 μm）。

• GastroPlus作用：指導(dǎo)吸入制劑粒徑控制。

案例2-丙酸氯倍他索乳膏透皮研究

• 問題：制劑性質(zhì)對真皮層藥物濃度的影響。

• 工作流程：建立TCAT-PBPK模型，分析分配系數(shù)、體積分?jǐn)?shù)等參數(shù)敏感性，確定關(guān)鍵影響因素（皮脂滲透性/血流量/分配系數(shù)）。

• GastroPlus作用：優(yōu)化乳膏處方，提升局部暴露量。

案例3-地塞米松滴眼液研究

• 問題：制劑性質(zhì)對藥物在眼睛局部包括的影響。

• 工作流程：建立OCAT-PBPK模型，分析API粒徑、黏度、劑量等參數(shù)敏感性，確定粒徑、黏度參數(shù)合適控制范圍。

• GastroPlus作用：協(xié)助制定藥學(xué)性質(zhì)的合適設(shè)計(jì)空間。

3. GastroPlus在這幾個應(yīng)用案例中的主要作用

• 建模與模擬：量化生物藥劑學(xué)性質(zhì)（溶解度/粒徑/劑型）與生理因素（pH/血流/代謝酶）對PK的影響。

• 決策支持：優(yōu)化制劑設(shè)計(jì)、制定溶出標(biāo)準(zhǔn)、豁免BE試驗(yàn)、降低臨床開發(fā)風(fēng)險。

• 法規(guī)應(yīng)用：獲FDA/EMA/NMPA認(rèn)可，支持IND/NDA/ANDA申報（如卡格列凈、阿卡替尼案例）。

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