本課程聚焦定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）技術(shù)在GLP-1激動(dòng)劑藥物開發(fā)中的應(yīng)用。主講人Scott Siler博士詳細(xì)闡述了如何通過OBESITYsym平臺(tái)模擬GLP-1類藥物（包括單/雙激動(dòng)劑及口服制劑）的減重療效與胃腸道不良反應(yīng)（如嘔吐/惡心），并整合DILIsym平臺(tái)評估藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，從而優(yōu)化給藥方案、確定治療窗口并降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。課程強(qiáng)調(diào)該技術(shù)可支持從早期化合物篩選到臨床給藥策略的全流程決策，助力企業(yè)應(yīng)對GLP-1療法向肥胖癥、肝病及慢阻肺等新適應(yīng)癥快速擴(kuò)展的行業(yè)趨勢。

Scott Q. Siler 博士

Simulations Plus公司,QSP首席科學(xué)官

加州大學(xué)伯克利分校 博士

Siler博士領(lǐng)導(dǎo)定量系統(tǒng)藥理學(xué)(QSP)和定量毒理學(xué)(QST)研究團(tuán)隊(duì)。在 QSP 領(lǐng)域，他主導(dǎo)開發(fā)并應(yīng)用了 NAFLDsym 模型，該模型迄今已用于評估超過 25 種非酒精性脂肪性肝炎(NASH)化合物及/或靶點(diǎn)。他還領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)了特發(fā)性肺纖維化(IPF)的 QSP 模型 IPFsym，該模型至今已評估超過 10 種化合物及/或靶點(diǎn)。還主導(dǎo)了多個(gè)聚焦型 QSP 模型的創(chuàng)新開發(fā)，為多家制藥公司在不同治療領(lǐng)域的具體資產(chǎn)開發(fā)提供支持。在 QST 方面，他領(lǐng)導(dǎo)并參與了 DILIsym 模型的開發(fā)。該模型迄今已評估超過 80 種化合物的藥物性肝損傷(DILI)風(fēng)險(xiǎn)，堪稱當(dāng)前最成功的可用 QST 模型。

1. 行業(yè)動(dòng)態(tài)與挑戰(zhàn)

• GLP-1療法擴(kuò)展：超越糖尿病/肥胖，探索肝病（MASH）、COPD、聯(lián)合療法（如CagriSema）。

• 藥物終止案例：輝瑞Lotiglipron（2023）和Danuglipron（2025）因肝毒性終止，凸顯安全性需求。

• 監(jiān)管進(jìn)展：FDA受理口服Wegovy申請，WHO擬將GLP-1納入基本藥物清單。

2. QSP/QST技術(shù)價(jià)值

• OBESITYsym模型：預(yù)測減重效果與惡心風(fēng)險(xiǎn)（敏感性/耐受性機(jī)制）。覆蓋口服/注射制劑（司美格魯肽、替爾泊肽、口服Orforglipron驗(yàn)證）。

• DILIsym模型：評估肝毒性風(fēng)險(xiǎn)（氧化應(yīng)激、線粒體損傷、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制等機(jī)制）。12年驗(yàn)證，80%準(zhǔn)確率，支持50+次監(jiān)管溝通。

• 聯(lián)合應(yīng)用：OBESITYsym + DILIsym定義安全有效劑量窗，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1. OBESITYsym模型（減重與惡心預(yù)測）

1.1 機(jī)制建模：

• 能量平衡：熱量攝入（GLP-1抑制食欲） + 能量消耗（體重減輕降低代謝率）。

• 嘔吐機(jī)制：神經(jīng)元敏感性（EC50驅(qū)動(dòng)）+ 耐受性（隨時(shí)間/劑量積累緩解）。

1.2 數(shù)據(jù)整合與驗(yàn)證：

• 校準(zhǔn)：司美格魯肽、利拉魯肽、替爾泊肽臨床數(shù)據(jù)。

• 驗(yàn)證：口服司美格魯肽、Orforglipron（預(yù)測 vs 臨床數(shù)據(jù)誤差<5%）。

1.3 應(yīng)用場景：

• 優(yōu)化劑量方案（如階梯滴定降低惡心）、預(yù)測新化合物療效（基于體外EC50+PK參數(shù)）。

• 模擬人群變異（SimPops），覆蓋不同性別/基線體重。

2. DILIsym模型（藥物肝毒性預(yù)測）

2.1 機(jī)制建模：

• 毒性通路：活性氧（ROS）、線粒體功能障礙、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制→肝細(xì)胞死亡。

• 跨物種預(yù)測：整合小鼠、大鼠、犬、人肝細(xì)胞生化差異。

2.2 數(shù)據(jù)整合：

• PBPK輸入：GastroPlus預(yù)測肝細(xì)胞內(nèi)藥物/代謝物濃度。

• 體外實(shí)驗(yàn)：化合物線粒體毒性/膽汁酸抑制檢測數(shù)據(jù)。

2.3 應(yīng)用場景：

• 早期預(yù)測肝風(fēng)險(xiǎn)（如口服GLP-1類），支持go/no-go決策。

• 生成eDish圖量化損傷程度，識(shí)別安全劑量窗。

3. 聯(lián)合技術(shù)路線

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